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【导语】10月30日，复旦大学附属中山医院神经内科主任医师钟春玖在长三角医疗成果转化先锋论坛上指出，当下医学研究常因过度聚焦蛋白差异而忽视疾病基本规律，以阿尔茨海默症药物研发为例，Aβ沉积假说“垄断”研究方向却屡遭失败，强调医学研究及成果转化要以科学性为核心，用整体哲学观念把握疾病规律，其团队发现TPK/TDP是AD关键致病因素，相关经验值得复杂疾病转化研究借鉴。

·随着分子生物学和蛋白质(zhì)科(kē)学(xué)的(de)发(fā)展(zhǎn)，疾病发生的基本规律似乎被忘记了，医学研究往往去论文里找A蛋白、B蛋白的差异跟疾病的关联，但没有把研究纳入到疾病发生的基本规律中。在未来的医学教育中，要告诉年轻人和学生，用整体的哲学观念认识和把握疾病的发生规律。

Aβ（β-淀粉样蛋白）沉积假说在近30年时间里“垄断”了阿尔茨海默症（AD）的研究方向，却导致药物研发屡战屡败。10月30日，复旦大学附属中山医院神经内科主任医师钟春玖在长三角医疗成果转化先锋论坛上表示，在医疗成果转化中，科学性是最核心的因素，疾病的发生有其基本规律，成果转化时千万不能拍脑袋。在未来的医学教育中，要告诉年轻人和学生，设立研究目标时要明确研究所针对的疾病环境，医学研究要用整体的哲学观念认识和把握疾病的发生规律。

屡战屡败的阿尔茨海默症药物研发

科学性、知识产权保护状况、稀缺性及创新类型、市场需求、可行性是生物医药转化项目的重要因素。其中，科学性是最核心的因素。疾病的发生有其基本规律，危险因子激活了疾病的关键病理损害因子，从而导致病理生理特征和临床症状的产生。

每个疾病的临床症状和病人的病理生(shēng)理特征并不相同，就像阿尔茨海默症和帕金森病的临床表现和病理生理特征是不同的，两者的关键病理损害因子也不一致。“因此首先要证明一个因子是某疾病的关键病理损害因子，要证明其是疾病特异性的。如果一个药物声称能治百病，这个药(yào)多(duō)半(bàn)是(shì)假(jiǎ)的(de)。”钟(zhōng)春(chūn)玖(jiǔ)表(biǎo)示(shì)，其(qí)次(cì)，要(yào)证(zhèng)明(míng)一(yī)种(zhǒng)关键病(bìng)理(lǐ)损(sǔn)害(hài)因(yīn)子(zi)确(què)实(shí)与(yǔ)这(zhè)种(zhǒng)疾(jí)病(bìng)的(de)危(wēi)险(xiǎn)因(yīn)子(zi)相(xiāng)关。第(dì)三(sān)，通(tōng)过(guò)实(shí)验(yàn)模型复现人类疾病的核心病理生理特征。

阿尔茨海默症是一个严重影响中老年人群健康的重大疾病，中国约有983万患者，预计到2050年将有2765万患者。这是一种由多危险因子驱动发生、形成两个生物学阶段的复杂疾病：在神经退变前期，以Aβ为主要特征；在神经退变期，除Aβ沉积外，以神经纤维缠结、脑萎缩等神经退行性病变为显著特征。

复旦大学附属中山医院神经内科主任医师钟春玖。

在疾病定义中，Aβ是阿尔茨海默症是目前条件下最早可检测且不可缺少的生物学标志物。上世纪90年代初，英国皇家科学院院士、英国伦敦大学学院约翰·哈迪在《科学》杂志上提出阿尔兹海默病发病的“淀粉样蛋白级联假说”后，迅速统治了整个阿尔茨海默症的研究。“在美国有那么二三十年时间，如果你不提Aβ，你就拿不到AD的基金支持。但他们研究AD时，忘记了这个疾病的发病规律，Aβ假说有三个重大科学问题没人回答。”

钟春玖从世纪之交开始研究AD。当时在他的实验中，小鼠满脑子都是Aβ沉积，但直到小鼠去世也没有出现人类AD的神经退变特征，这就是问题之一。除此之外，Aβ沉积是通过什么机制引发神经退变的？APP/PS1/PS2（AD遗传基因）突变出生即有，为什么要到30-40年后才出现脑Aβ沉积，再过10-20年才出现神经退变和临床表现？

“在这个漫长的过程中，到底发生了什么，没人能回答。简言之，就是关键病理损害因子没有找到。”但由于AD市场巨大，西方政府和大医药公司无一不投入重金研发。Aβ作为AD药(yào)物(wù)研(yán)发(fā)靶(bǎ)标(biāo)遭遇了“屡战屡败、血流不止”的研究困境。钟春玖说，一家国际大型药企曾表示，从2005年到2015年的10年间投入了90亿美元做研究。这些钱后来全部打了水漂，AD新药研发成本也急剧飙升。

以整体的哲学观念把握疾病发生规律

20余年前，钟春玖开始怀疑，Aβ可能并非AD的关键病理损害因子。认识到Aβ的动物模型不能复制人类疾病后，他开始探索其他可能。后来发现所有AD病例都存在脑(nǎo)葡(pú)萄(táo)糖(táng)代(dài)谢(xiè)，并(bìng)且(qiě)脑(nǎo)葡(pú)萄(táo)糖(táng)代(dài)谢(xiè)在(zài)AD症(zhèng)状(zhuàng)发(fā)生(shēng)十(shí)几(jǐ)年(nián)前(qián)就(jiù)已(yǐ)经(jīng)产(chǎn)生(shēng)。AD患(huàn)者(zhě)的(de)脑(nǎo)葡(pú)萄(táo)糖(táng)代(dài)谢(xiè)存(cún)在(zài)活(huó)性(xìng)显(xiǎn)著(zhe)下(xià)降(jiàng)的三种关键酶，这三种酶存在于三条染色体上，但都拥有一个共同的辅酶，即TDP（焦磷酸硫胺素）。

钟春玖(jiǔ)在(zài)论(lùn)坛(tán)上(shàng)介(jiè)绍(shào)其(qí)研(yán)究(jiū)时(shí)表(biǎo)示(shì)，团(tuán)队(duì)通(tōng)过(guò)临(lín)床(chuáng)病(bìng)人(rén)和(hé)小(xiǎo)组(zǔ)模(mó)型(xíng)证(zhèng)明(míng)TDP下(xià)降(jiàng)是(shì)导(dǎo)致(zhì)脑(nǎo)葡(pú)萄(táo)糖(táng)代(dài)谢紊乱的原因，并发现Aβ过多、糖尿病、炎症可以诱发TPK（硫胺素焦磷酸激酶-1）抑制，继而导致TDP的减少、Aβ的沉积、脑萎缩等神经退变，TPK/TDP是AD的一个关键致病因素，从而实现了对TPK/TDP作为AD关键病因学因子和治疗靶标的全链条概念验证。后来，他们利用一款上世纪50年代合成的药物开展实验，2022年3月拿到国家三期临床批准。

钟春玖认为，阿尔茨海默症的新药研发经验和教训，值得被复杂疾病特别是神经退行性疾病的转化研究借鉴。“生物医药价值的判断一定要有量化指标，创投在医疗成果转化时千万不能拍脑袋。”

在转化合作中，合作伙伴的选择也至关重要。“做事要先做人，一个项目再好，如果合作伙伴没有格局，没有社会责任，甚至没有底线，那么这个项目十有八九成功不了。”除此之外，科学家创业者必须要有规范和法制意识，创业项目起步时，就要(yào)聘(pìn)请(qǐng)法(fǎ)律(lǜ)专业人士把关。要注重沟通技巧，科学研究、商业化及科普领域的语言体系存在差异，要避免“鸡同鸭(yā)讲”的沟通障碍，同时向投资人提示风险，让他们做好充足思想准备。

“今年我给学生上课时也在做科普教育，随着分子生物学和蛋白质科学的发展，疾病发生的基本规律似乎被忘记了，医学研究往往去论文里找A蛋白、B蛋白的差异跟疾病的关联，但没有把研究纳入到疾病发生的基本规律中，所以往往能看到有的研究者一辈子发了几百篇文章，很多人有二三十个研究方向。”

钟春玖说，在未来的医学教育中，要告诉年轻人和学生，设立研究目标时要明确研究所针对的疾病环境，是针对危险因子，还是病理生理特征。要用整体的哲学观念来打基础，认识和把握疾病的发生规律。这是他在30多年的研究中积累下来的最有价值的东西。