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·ASOs 可以迅速增加毒外显子的包含（inclusion），“哄骗”癌细胞关闭其自身的生长信号。

记者 蒋立冬 AI创意

RNA可变剪接是基因表达调控的关键机制。如同(tóng)剪(jiǎn)辑(ji)师可以使用同一段素材剪辑成不同风格和内容的视频，细胞能够以不同的方式从单个基因中剪切RNA，从而产生不同的蛋白质，根据需要调整其功能。在癌症中，这一过程经常是异常的，如同剪辑师乱剪一通，造成细胞生长和调控失控。

近日，一项研究揭示了癌症劫持RNA可变剪接的关键位点，并据此开发出(chū)了(le)一(yī)种(zhǒng)反(fǎn)义(yì)寡(guǎ)核(hé)苷(gān)酸(suān)（ASO）药(yào)物(wù)，能(néng)够(gòu)让(ràng)癌(ái)细(xì)胞(bāo)停(tíng)止(zhǐ)生(shēng)长(zhǎng)。该(gāi)研(yán)究(jiū)于(yú)2025年(nián)2月(yuè)15日(rì)发(fā)表(biǎo)在(zài)《自(zì)然(rán)·通(tōng)讯(xùn)》（Nature Communications）杂(zá)志(zhì)上(shàng)，作(zuò)者(zhě)是(shì)来(lái)自(zì)美(měi)国(guó)杰(jié)克(kè)逊(xùn)实(shí)验(yàn)室(shì)（JAX）和(hé)康(kāng)涅(niè)狄(dí)格(gé)大(dà)学(xué)健(jiàn)康(kāng)中(zhōng)心(xīn)等(děng)机(jī)构(gòu)的(de)一(yī)支(zhī)研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)。

该(gāi)研(yán)究(jiū)具(jù)体(tǐ)关注(zhù)了(le)包(bāo)含(hán)在(zài)RNA中(zhōng)被(bèi)称(chēng)为(wèi)“毒(dú)性(xìng)外(wài)显(xiǎn)子(zi)”（toxic exons）的(de)微(wēi)小(xiǎo)遗(yí)传(chuán)元(yuán)素(sù)。它(tā)们(men)如(rú)同(tóng)视(shì)频(pín)脚(jiǎo)本(běn)中(zhōng)的(de)停(tíng)止(zhǐ)注(zhù)释(shì)，当(dāng)出(chū)现(xiàn)在(zài)RNA信(xìn)息(xi)中(zhōng)时(shí)，会(huì)在(zài)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)生(shēng)成(chéng)之(zhī)前(qián)触(chù)发(fā)RNA的(de)降(jiàng)解(jiě)。虽(suī)然(rán)被(bèi)称(chēng)为(wèi)有(yǒu)“毒(dú)性(xìng)”，但(dàn)在(zài)健(jiàn)康(kāng)细(xì)胞(bāo)中(zhōng)，它(tā)能(néng)调(diào)节(jié)关键蛋(dàn)白(bái)质(zhì)的(de)水(shuǐ)平(píng)，阻(zǔ)止(zhǐ)有(yǒu)害的细胞活动。在癌症中，这种机制常常是失效的。

研究人员们发现，癌细胞会抑制毒性外显子在关键基因TRA2β中的活性，也就是说在癌细胞中，TRA2β这段基因中很少包括毒性外显子，对应的蛋白会被不加节制地生产出来。通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据，研究团队发现该基因的毒性外显子水平与患者的不良预后存在关联，尤其是在乳腺癌、脑部肿瘤、卵巢癌、皮肤癌、白血病和结直肠癌等具有侵袭性和难以治疗的癌症中。

该研究因此认为，增加TRA2β基因中的毒性外显子，让相关蛋(dàn)白(bái)质停止生产，或许能够抑制癌症。他们为此研发了一种反义寡核苷酸（ASOs）药物，

在本研究中，这种被称为ASO-1570的物质能够阻止TRA2β与一种剪切抑制蛋白的相互作用，使毒性外显子更容易被包含到RNA中，从而抑制肿瘤进展。

“我们发现 ASOs 可以迅速增加毒外显子的包含（inclusion），‘哄骗’癌细胞关闭其自身的生长信号。”研究写道，“这可能使 ASOs 成为针对具有侵袭性的癌症的一种高度精准且有效的疗法。”

有趣的是，当研究人员利用 CRISPR 基因编辑技术完全去除 TRA2β 蛋白时，肿瘤仍在继续生长。这表明ASO-1570 的作用机制可能涉及更多的分子层面变化。与靶向蛋白相比，靶向 RNA 可能是一种更为有效的策略。

据悉，反义寡核苷酸药物已经在癌症、神经系统疾病、遗传疾病等多个领域展现出巨大的治疗潜力。该研究指出，ASO成药挑战主要在于递送效率、体内稳定性和可能存在的脱靶效应，未来需要更多分子机制和药物技术方面的探索。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56913-8